Impacto dos medicamentos bifosfonatos na cicatrização de implantes dentários e nos tecidos peri-implantares
Uma revisão sistemática
A implantodontia é um procedimento de reabilitação direcionado àqueles que perderam seus dentes naturais, utilizando-se de implantes de titânio. Esses dentes artificiais buscam substituir os dentes ausentes tanto esteticamente quanto em função mastigatória. As técnicas modernas de implantodontia permitem uma reabilitação permanente da mastigação e evitam os incômodos associados ao uso de próteses removíveis, assegurando um resultado estético equiparável ao dos dentes naturais. Geralmente, a cirurgia de implante dental envolve a colocação de um implante de titânio no osso do arco dental afetado, visando à integração óssea (implantologia osseointegrada). O tempo de integração do implante varia de acordo com o osso afetado: maxila (4–6 meses); mandíbula (3–4 meses). Diversos fatores podem afetar o tempo estimado de cicatrização, podendo retardar a osseointegração. A osseointegração completa dos implantes dentários é bem-sucedida na grande maioria dos casos, com estudos internacionais indicando uma taxa de sucesso média superior a 98%, que diminui para 85% em fumantes.
Os medicamentos bifosfonatos, que inibem a remodelação óssea e são usados no tratamento de distúrbios metabólicos e oncológicos afetando o tecido ósseo, como osteoporose, osteopenia, osteogênese imperfeita, doença de Paget, mieloma múltiplo, hipercalcemia maligna e metástases ósseas, podem afetar negativamente a cicatrização dos implantes. Estes medicamentos se ligam ao cálcio e são depositados no tecido ósseo, podendo causar lesões ósseas da maxila e/ou mandíbula com vários sinais e sintomas, como ulceração da mucosa oral, exposição óssea na cavidade oral, dor nos dentes e/ou ossos da mandíbula, inchaço ou inflamação, sensação de "maxilar pesado", aumento da mobilidade dentária e perda de dentes. Antes de qualquer terapia de implante cirúrgico, é necessário adquirir e analisar um histórico médico completo do paciente e, no caso de terapia com bifosfonatos, confirmar a duração do tratamento, bem como a via de administração.
Objetivos
O propósito desta revisão sistemática é analisar a literatura para compreender o impacto dos medicamentos bifosfonatos na terapia de implante dental, com o objetivo de avaliar diferentes resultados clínicos e radiográficos relatados na literatura. Foram considerados estudos com grupos de teste e controle, Ensaios Clínicos Randomizados (ECRs), Ensaios Controlados e estudos Multicêntricos, que avaliaram as diferenças clínicas entre pacientes reabilitados com implantes dentários que fazem uso desses medicamentos. Este manuscrito visa esclarecer a terapia nesses pacientes, proporcionando uma contribuição onde, atualmente, a literatura apresenta conflitos.
Materiais e Métodos
Critérios de Elegibilidade
Os critérios de inclusão definidos foram:
Estudos recentes (últimos 15 anos), para evitar o risco de inclusão de medicamentos obsoletos ou inseguros.
Estudos humanos.
Estudos em sujeitos sem outras contraindicações absolutas para terapia de implante.
Estudos sobre terapia de implante-prostético concluída.
Estudos disponíveis e legíveis ou acessíveis: título, resumo e texto completo.
Fontes de Informação
As fontes de pesquisa incluíram canais de pesquisa científica comuns e confiáveis de acordo com a comunidade científica:
Scopus Elsevier®
Web of Science®
Google Scholar®
Pubmed®
Base de dados MDPI®
Estratégia de Busca e Processo de Seleção
A estratégia de busca envolveu a inserção da string de palavras "(bifosfonato) E (implante dental)" nas fontes de informação mencionadas. Foram utilizados filtros disponíveis nessas fontes para selecionar estudos recentes (15 anos), estudos humanos e clínicos (RCTs, Multicêntricos, Ensaios Clínicos). Esses filtros foram aplicados em todos os motores de busca das fontes de informação utilizadas. Após a obtenção dos estudos, foi realizada uma primeira triagem independente pelos autores através da leitura de "título" e "resumo", seguida da leitura do texto completo. O método de revisão está de acordo com a declaração PRISMA, incluindo a metodologia e subdivisão no manuscrito de acordo com seus parâmetros, assim como a presença do fluxograma PRISMA. Esta revisão está registrada no PROSPERO com o número de ID 342214 na data de 25/06/2022. Quanto à identificação do objetivo do estudo, também foi utilizado o sistema PICO (População, Intervenção, Comparação, Resultado), com a seguinte questão: "A terapia de implante tem resultados diferentes em pacientes que passam por terapia com medicamentos bifosfonatos comparados àqueles que não tomam bifosfonatos?"
Itens de Dados
Os resultados considerados incluem todos aqueles extraídos dos artigos individuais, como:
Sangramento à Sondagem (BoP);
Profundidade de Sondagem (PD);
Mobilidade do implante dental;
Exposição da rosca (TE);
Perda marginal óssea;
Quociente de estabilidade do implante (ISQ);
Densidade mineral óssea (BMD);
Sobrevivência do implante;
Condição dos tecidos moles.
Avaliação do Risco de Viés do Estudo
O risco de viés foi avaliado de acordo com os estudos e método proposto por Cochrane e Higgins et al. (RoB 2). O risco de viés entre os estudos foi avaliado, além disso, como havia ensaios clínicos randomizados, o nível de viés dentro dos estudos individuais também foi avaliado. A análise das citações foi realizada com a ferramenta Fi-index Tool em Scopus Elsevier® no primeiro autor. A diferença de índice pré e pós é 0.35, considerada baixa e tolerável dada a relação das citações com a linha de pesquisa científica.
Métodos de Síntese
Os estudos foram lidos individualmente pelos autores e posteriormente discutidos e analisados. Cada autor criou tabelas e fichas com os principais resultados de todos os artigos incluídos, que foram revisados e estão expostos nas seções "resultados" e "discussão". A síntese foi feita manualmente pelos autores, e quaisquer dúvidas foram esclarecidas por um terceiro autor especialista (G.C.).
Resultados
Seleção dos Estudos
Após uma análise cuidadosa pelos autores, de um levantamento inicial de 312 trabalhos obtidos através dos motores de busca científica, conforme explicado anteriormente, os estudos datados desde 1978 foram considerados. Desses, apenas os estudos do tipo Ensaio Clínico Randomizado (RCT), estudos multicêntricos e estudos de ensaios clínicos foram levados em consideração, resultando em 273 trabalhos. Após uma análise desses resultados, lendo títulos e resumos e, em caso de incerteza, o texto completo por dois autores independentes, 9 estudos foram selecionados e compatíveis com os critérios de revisão. O fluxograma PRISMA é apresentado conforme o método de revisão utilizado.
Alguns exemplos de estudos coletados por meio das palavras-chave usando motores de busca científica, mas que foram excluídos após uma análise pelos autores, incluem: o estudo de Aspenberg et al., que era sobre implantes usados para fraturas de quadril e não sobre implantes dentais; o trabalho de Meidan et al., que tratava do uso da cintilografia com tecnécio 99 m-metilenodifosfonato para avaliação clínica de tecido peri-implantar, e não estava correlacionado à terapia com bifosfonatos e a inserção de novos implantes dentais; o manuscrito de Trbakovic et al., sobre o uso de composto de fosfato de cálcio granular e um hidrogel compósito de ácido hialurônico ligado a bifosfonato-fosfato de cálcio em um modelo de coelho para regeneração óssea.
Características dos Estudos
As principais características dos estudos selecionados são incluídas na Tabela 1 abaixo, respeitando os seguintes parâmetros:
Autores—Autores do estudo individual
Ano—Ano de publicação do estudo
Tipo de estudo—Tipo de artigo
Grupo de Controle—Descrição da presença de um grupo de controle e tipo
Follow-up—Duração do tempo de acompanhamento
Resultados dos Estudos Individuais
Os resultados presentes nestes estudos selecionados serão listados abaixo na Tabela 2 e divididos da seguinte forma:
Autores—Autores do estudo individual
Tamanho da Amostra—Tamanho da amostra do estudo
Tipo de Grupos—Subdivisão dos grupos e tipo
Principais Resultados—Principais dados resultantes do estudo (separados por ponto e vírgula)
Estatística—Dados estatísticos (respectivamente a “Principais Resultados” e separados por ponto e vírgula)
Resultados da Síntese
Nos estudos analisados, foram observados diversos impactos dos medicamentos bifosfonatos na cicatrização de implantes dentários e nos tecidos peri-implantares. Os principais achados incluem:
Abtahi et al. [26] comparou implantes dentários revestidos com zoledronato e não revestidos, mostrando que não houve diferenças estatísticas na estabilidade dos implantes ao longo do tempo de acompanhamento. Notou-se pequenos defeitos ósseos marginais em 13 de 15 implantes de controle e em dois de 15 implantes revestidos.
Tallarico et al. [28] avaliou o efeito da cirurgia de implante dentário em pacientes administrados com bifosfonatos. Após uma profilaxia farmacológica, 98 implantes dentários foram inseridos, com apenas um fracasso durante o período de cicatrização em pacientes com menos de 90 anos, sem outras falhas de implantes dentários ou complicações protéticas durante o período de acompanhamento.
Zufetti et al. [29] colocou 155 implantes dentários em pacientes totalmente ou parcialmente edêntulos, começando a fase protética 10 semanas após a inserção do implante dentário. O grupo de teste recebeu uma solução de clodronato a 3% misturada com um surfactante (Tween-20) aplicada topicamente tanto na superfície do implante quanto no local de preparação óssea do implante. Observou-se uma falha total de seis implantes no grupo de controle versus zero no grupo de teste.
Mozzati et al. [8] em um estudo com uma amostra muito grande, avaliou mais de 200 pacientes sob terapia oral com bifosfonatos e inseriu mais de 1000 implantes dentários após profilaxia antibiótica padrão. Durante 24 meses de acompanhamento, não foram registrados casos de ONJ relacionada a bifosfonatos (BRONJ), com 16 falhas de implantes dentários registradas em 16 pacientes diferentes, representadas por mobilidade.
López-Cedrún et al. [32], em seus estudos multicêntricos, avaliou 9 pacientes com BRONJ associada a implantes dentários. A maioria dos casos interessava a mandíbula posterior, com presença de dor e inchaço, com supuração em outros casos. Foi observada exposição óssea, com lesões radiolúcidas também no exame radiográfico.
Griffiths [33], em seu estudo piloto, avaliou as diferenças na Densidade de Massa Óssea (BMD) ao redor dos implantes dentários em pacientes que realizaram terapia com bifosfonatos orais no momento da cirurgia de implante dentário ou após. Foi observada uma tendência de diminuição menos evidente na BMD ao redor de um implante quando o alendronato foi administrado por 6 meses após o implante ter passado com sucesso pela osseointegração por 6 meses.
Shabestari et al. [35], em seu estudo multicêntrico, avaliou o efeito e alguns parâmetros de sobrevivência da cirurgia de implante dentário em dois grupos diferentes de pacientes. Não foram mostradas diferenças em BoP, PD ou TE entre o grupo que recebeu implantes dentários durante a terapia com bifosfonatos e o grupo que iniciou a terapia com bifosfonatos após a cicatrização. Nenhum dos implantes mostrou mobilidade, e todos os pacientes foram considerados livres de peri-implantite.
Esses resultados destacam a complexidade e a variabilidade dos efeitos dos bifosfonatos na cicatrização de implantes dentários e nos tecidos peri-implantares, enfatizando a necessidade de considerar cuidadosamente o uso desses medicamentos em pacientes submetidos à terapia de implantes dentários.
Certeza da Evidência
A análise dos dados apresentados na Tabela 5, referente às alterações nos níveis de osso marginal ao redor dos implantes associados a medicamentos bifosfonatos, permite identificar uma tendência. Embora a perda óssea marginal ao redor dos implantes dentários, assim como dos dentes, seja constante e progressiva — definida por conferências de consenso recentes como aproximadamente 0,1 mm por ano — a comparação entre implantes revestidos com bifosfonatos e implantes não revestidos já indica diferenças significativas. Isso sugere que o efeito dessas moléculas de alguma forma contrasta a reabsorção óssea, mesmo nessa condição clínica.
Incorporando todos os estudos que avaliaram o osso marginal, obteve-se um gráfico homogêneo de resultados que, comparados ao longo do tempo, mostram uma tendência e valores sobrepostos. Linhas de tendência logarítmicas também foram traçadas, seguindo de alguma forma os resultados obtidos pelos autores individuais, mas indicando qual poderia ser a progressão ao longo do tempo. Adicionalmente, na Tabela 7, essas linhas de tendência foram projetadas até 15 anos para compreender como a perda óssea poderia ser limitada em implantes, de alguma forma associados à terapia com esses medicamentos.
Considerando os valores médios de todos os estudos com implantes associados a medicamentos bifosfonatos, admitindo os valores ausentes como 0, e comparando com implantes não relacionados a bifosfonatos — onde foi estabelecido o parâmetro de perda óssea de 0,1 mm por ano —, é importante esclarecer que "associado" a bifosfonatos significa tanto um paciente em terapia medicamentosa quanto um implante revestido com essas moléculas.
Os dados após 10 e 15 anos, na linha de tendência logarítmica, mostram resultados sobreponíveis. A realização de um teste t pareado com duas amostras, e a inserção dos valores, revelou que o resultado não é estatisticamente significativo, com um valor P bicaudal de 0,1483. Por critérios convencionais, essa diferença é considerada estatisticamente não significativa.
Discussão
Os estudos revisados apresentam visões diversas sobre o impacto dos medicamentos bifosfonatos na cicatrização de implantes dentários e nos tecidos peri-implantares. As principais conclusões incluem:
Abtahi et al. [26] apontam que não há diferenças estatísticas entre o uso de implantes dentários revestidos com bifosfonato e não revestidos durante a fase inicial de cicatrização, embora os implantes não revestidos tenham apresentado maior perda óssea marginal do que o grupo de teste.
Outro estudo de Abtahi et al. [27], com 5 anos de acompanhamento, conclui que implantes dentários revestidos com bifosfonato podem prolongar a preservação do osso marginal peri-implantar.
Tallarico et al. [28] relataram que a terapia com bifosfonatos em pacientes não afetou significativamente a sobrevivência do implante e a taxa de sucesso da reabilitação protética, ressaltando a necessidade de uma seleção cuidadosa do tempo de tratamento e uma abordagem cirúrgica minimamente invasiva.
Zufetti et al. [29] demonstraram como a administração tópica de medicamentos bifosfonatos pode afetar positivamente a sobrevivência dos implantes dentários e as fases de pré e pós-carga.
Mozzati et al. [8] não relataram casos de ONJ relacionada a bifosfonatos (BRONJ) após cirurgia de implante dentário em pacientes tratados com bifosfonatos orais, indicando que esses procedimentos podem ser realizados com segurança, mas requerem atenção a técnicas que promovam e suportem a cicatrização.
López-Cedrún et al. [32] mostraram como a BRONJ associada a implantes dentários tem características clínicas e resultados de tratamentos semelhantes àqueles observados em pacientes com BRONJ sem implantes dentários.
Griffiths [33] concluiu que os bifosfonatos podem suprimir fenômenos regionais relacionados à cicatrização se os pacientes tomarem esses medicamentos antes e no momento da cirurgia de implante, mas esses medicamentos podem ter efeitos positivos após 6 meses em condições normais.
A literatura sugere que uma avaliação cuidadosa dos pacientes sob terapia com bifosfonatos ou que já passaram por ela é crucial antes do planejamento de inserções dentárias para resultados bem-sucedidos. Embora o risco seja baixo, sempre existe a possibilidade de desenvolvimento de osteonecrose induzida por bifosfonatos da mandíbula, bem como o risco de falha dos implantes. Alguns estudos indicam que certos tipos de moléculas de bifosfonatos podem estar mais relacionados ao risco de BRONJ se o paciente receber um implante dentário, como o risedronato. Fatores como tabagismo, diabetes e uso de corticosteroides também estão relacionados a um maior risco de BRONJ em caso de cirurgia de implante.
Antes de qualquer terapia de implante cirúrgico, é necessário obter e analisar um histórico médico completo do paciente e, no caso da terapia com bifosfonatos, confirmar a duração do tratamento, bem como considerar a via de administração do medicamento. Medidas preventivas terapêuticas devem ser tomadas antes, durante e após o tratamento com bifosfonatos, conforme indicado nas diretrizes.
Discussão e Conclusões
Discussão
Diferenças na Cicatrização: Os estudos de Abtahi et al. não mostraram diferenças estatísticas significativas entre o uso de implantes dentários revestidos com bifosfonato e os não revestidos durante a fase inicial de cicatrização. Implantes não revestidos apresentaram mais perda óssea marginal do que o grupo de teste. Com 5 anos de acompanhamento, implantes revestidos com bifosfonato podem prolongar a preservação do osso marginal peri-implantar.
Terapia com Bifosfonato: Tallarico et al. reportaram que a terapia com bifosfonato em pacientes não afetou significativamente a sobrevivência do implante e a taxa de sucesso da reabilitação protética. Zufetti et al. mostraram que a administração tópica de drogas bifosfonatas pode afetar positivamente a sobrevivência dos implantes dentários.
BRONJ e Implantes Dentários: Mozzati et al. não relataram casos de osteonecrose dos maxilares relacionada a bifosfonatos (BRONJ) após cirurgia de implante dentário em pacientes tratados com bifosfonatos orais. López-Cedrún et al. mostraram que BRONJ associada a implantes dentários tem características clínicas semelhantes às de pacientes com BRONJ sem implantes dentários.
Efeitos dos Bifosfonatos: Griffiths concluiu que bifosfonatos podem suprimir fenômenos regionais relacionados à cicatrização se os pacientes tomarem esses medicamentos antes e no momento da cirurgia de implante, mas podem ter efeitos positivos após 6 meses em condições normais.
Limitações
Diversidade de Protocolos: Uma limitação importante deste estudo é que os resultados não foram obtidos diretamente da análise de casos clínicos, mas foram extrapolados de diferentes estudos que mostraram uma escassa diversidade de protocolos entre eles.
Análise Meta-Analítica: A diversidade dos resultados dos estudos individuais e a falta de superposição facilitada entre eles impediram a realização de uma meta-análise.
Conclusões
Efeitos Sobre a Perda Óssea Marginal: Apesar de não haver diferenças estatísticas significativas, há uma tendência sugerindo que os bifosfonatos, de alguma forma, contrariam a reabsorção óssea, mesmo nessa condição clínica. Isso é indicado pela menor perda óssea marginal em implantes associados a bifosfonatos.
Necessidade de Mais Estudos: São necessários mais ensaios clínicos randomizados e estudos multicêntricos para esclarecer esta condição, que frequentemente limita a qualidade de vida relacionada à saúde oral dos pacientes e coloca o clínico diante de dilemas e dúvidas ainda não totalmente esclarecidas pelas diretrizes.
Este estudo esclarece os efeitos dos bifosfonatos sobre o osso, durante e após a terapia de reabilitação implante-protética. A cirurgia de implante, se correlacionada com uma profilaxia farmacológica adequada, parece ser segura para os pacientes e para a previsibilidade de nossas reabilitações, não mostrando diferenças estatisticamente significativas quanto à perda óssea marginal ao redor dos implantes, apesar dos valores serem ligeiramente a favor de implantes associados a bifosfonatos.
